Publication du mois : Une stratégie épigénétique contre le cancer lié à l’amiante …

Des nanomédecines épigénétiques contre le cancer de l’amiante.
Fatima El Bahhaj et Philippe Bertrand Equipe Synthèse Organique viennent de publier un article remarqué dans la revue Theranostics sur les nanomédecines épigénétiques contre le cancer de l’amiante.
Theranostics
Le cancer de l’amiante (mésothéliome pleural) est une forme très agressive de cancer des poumons pour lequel le traitement actuel de première ligne est inefficace, avec une médiane de survie de 1 an après le diagnostic. Bien qu’associé plus particulièrement à l’exposition professionnelle à l’amiante, cette forme de cancer se développe aujourd’hui sous forme péritonéale dans une population plus jeune. Ce constat pose la question des mécanismes d’apparition de ce cancer qui ne semble pas uniquement lié à l’exposition à l’amiante.Une stratégie innovante de traitement de cette pathologie repose sur les mécanismes épigénétiques de régulation de l’expression de gènes. Dans les cellules cancéreuses les gènes chargés du contrôle de la mort programmée (apoptose) et les gènes suppresseurs de tumeurs sont rendus inopérant par un processus de « marquage » épigénétique anormal. Ce marquage anomal étant réversible, il peut être reprogrammé afin de réactiver les mécanismes normaux de contrôle cellulaire.Le marquage épigénétique est le résultat de l’action de plusieurs familles d’enzymes capables d’ajouter, d’enlever ou de décrypter ces marques. Ce marquage se produit sur la chromatine, une structure complexe composé de l’ADN et de protéines histones. Le marquage type pour l’ADN est la méthylation de la cytosine. Pour les histones, différentes marques existent telles que l’acétylation des lysines.Notre travail s’est focalisé sur une marque particulière : l’acétylation des histones. La formation des cancers est associée à une diminution de cette marque résultant de l’activité anormale des désacétylases d’histones (HDAC), qui sont surexprimées dans la plupart des cancers. L’utilisation de petites molécules bloquant l’activité de ces désacétylases est donc une stratégie innovante en oncologie avec 4 molécules approuvées à ce jour en clinique et la perspective de voir d’autres composés de la même classe mis sur le marché. L’équipe synthèse organique de l’institut de Chimie des Milieux et Matériaux de Poitiers (IC2MP UMR CNRS 7285) a développé une molécule bloquant ces HDAC et validée par de nombreux résultats biologiques obtenus par l’équipe du Centre de Recherche en cancérologie Nantes-Angers (CRCNA UMR CNRS 6299 et INSERM U892).Afin de résoudre les problèmes récurrents dus à l’utilisation in vivo de petites molécules (toxicité, métabolisme, effets secondaires, manque de sélectivité pour les organes à traiter) nous avons associé cette stratégie épigénétique à l’utilisation de nanomédecines. Ce type de vecteur thérapeutique lorsqu’il est rendu « furtif », est capable d’acheminer sélectivement un agent actif au cœur de la masse tumorale. Ceci est possible grâce à la physiologie des tumeurs qui accumulent et retiennent naturellement les nanomédecines, ainsi qu’aux propriétés de pénétration de ces nanomédecines dans les cellules tumorales. Ces caractéristiques sont nativement présentent dans les polymères développés par le Laboratoire de Chimie des Polymères Organiques de Bordeaux (LCPO UMR CNRS 5629) qui ont servis de vecteurs dans nos travaux.

L’association du savoir et savoir-faire de ces trois équipes, grâce à un financement de l’ANR, a ainsi permis de développer un nouveau type de nanomédecine appliquée à une stratégie de traitement basée sur un mécanisme épigénétique. Un résultat marquant a été obtenu sur un modèle murin orthotopique de mésothéliome péritonéal avec une réduction de 80% de la croissance tumorale, alors que la molécule active ou le vecteur utilisé seuls ne donne aucun effet. Ces résultats ont fait l’objet d’un brevet et de plusieurs articles. Le développement de ces nouvelles nanomédecines épigénétiques nécessitent des travaux additionnels permettant d’aller vers la préclinique.

Philippe Bertrand Enseignant-chercheur à l’IC2MPEquipe Synthèse Organique.

Références :

Theranostics, 2016; 6(6): 795-807. doi: 10.7150/thno.13725

Eur J Med Chem. 2015 May 5;95:369-76. doi: 10.1016/j.ejmech.2015.03.037.

Biomacromolecules. 2014 Dec 8;15(12):4534-43. doi: 10.1021/bm501338r.

Biomacromolecules. 2013 Jul 8;14(7):2396-402. doi: 10.1021/bm400516b

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