In silico analyses of essential interactions of iminosugars with the Hex A active site and evaluation of their pharmacological chaperone effects for Tay–Sachs disease

Une collaboration de l’IC2MP du Groupe glycochimie de l’équipe E5 : Jérôme Désiré et Yves Blériot avec :

Le dysfonctionnement de l’enzyme humaine HexA est responsable de la maladie de Tay-Sachs, une maladie neurodégénérative. Cette enzyme appartient à la famille des glycosidases, des enzymes chargées d’hydrolyser la liaison glycosidique au sein de sucres à la structure très définie.

Une série d’iminosucres, des analogues de sucres dans lesquels l’oxygène endocyclique a été remplacé par un atome d’azote, a été évaluée pour leur affinité vis à vis de HexA. Tous les iminosucres identifiés comme inhibiteurs de HexA montrent des interactions de type liaison hydrogène avec les  acides aminés Arg178, Asp322, Tyr421 et Glu462 et une interaction cation- π avec Trp460 du site actif de l’enzyme. Parmi ceux-ci, un composé cyclique à cinq chainons, le DMDP amide, s’est avéré être un inhibiteur très puissant et sélectif avec un Ki de 0.041 μM. De plus, ce composé est capable de restaurer l’activité intracellulaire de l’enzyme déficiente à un niveau (43% de l’activité de l’enzyme fonctionnelle) bien supérieur à celui exigé (10-15%) pour envisager un développement thérapeutique futur.  Le niveau d’activité obtenu est aussi bien supérieur à celui obtenu avec la pyrimethamine, une molécule actuellement en essai clinique de phase II. Le DMDP amide constitue donc un candidat pharmacologique prometteur pour le traitement de la maladie de Tay-Sachs.